Krvácavé stavy synonymum: hemoragické diatézy sú definované ako: a/ príliš dlhé krvácanie b/ príliš silné krvácanie c/ spontánne krvácanie vznikajú pri poruche aspoň jedného z troch hlavných hemostatických mechanizmov, a to sú : 1. plazmatické koagulačné faktory = KOAGULOPATIE 2. trombocyty = TROMBOCYTOPÉNIE A TROMBOCYTOPATIE 3. cievy = VASKULOPATIE - PURPURY najčastejšou príčinou KS sú poruchy trombocytov - tvoria až 2/3 KS môžu byť stavy životu nebezpečné avšak aj celkom neškodné, niekedy so spontánnou úpravou KOAGULOPATIE - DELENIE 1. KP na podklade defektu A: vrodené - hemofília, von Willebrandov syndróm (vWS) B: získané - týkajú sa hlavne vit. K dependentných koagulačných faktorov tvorených v pečeni (II, VII, IX, X) - príčiny zníženia ich syntézy sú: B1: nedostatočná tvorba - novorodenci, hepatálne poruchy B2: nedostatok vit. K - malabsorpčný sy - ATB (zničenie črevnej flóry) - obštrukčný ikterus (nedostatok žlče) B3: terapia alebo intoxikácia antagonistami vit. K (kumaríny) 2. Imunokoagulopatie - tvorba protilátok proti f VIII alebo IX po ich predchádzajúcom podávaní - tvorba protilátok pri autoimunitných ochoreniach (lupus erythematodes...) 3. Konzumpčné KP - následkom vysokej spotreby koagulačných faktorov po aktivácii koagulačnej kaskády 4. Hyperfibrinolýza A: lokálna - po operáciách orgánov bohatých na aktivátory fibrinolýzy (pľúca, maternica, prostata) B: systémová - vrodený nedostatok alfa2-antiplazmínu - následok fibrinolytickej liečby (streptokináza, urokináza) - reaktívna hyperfibrinolýza u DIC HEMOFÍLIA druhá najčastejšia vrodená KP - 1:10 000 u mužov, žena je homozygotnou nosičkou len veľmi vzácne (X-gonozomálne recesívne dedičná - u heterozygotných prenášačiek je hladina znížená v priemere na 50%) Hemofília A - 85% - najťažšia forma - má dva typy: Hemofília A-: neprítomnosť f. VIII:C (90%) Hemofília A+: funkčná porucha f. VIII:C (10%) Hemofília B - 15% - chýbajúci alebo nefunkčný f. IX - Christmas factor Fyz: Faktor VIII sa skladá z dvoch zložiek: f. VIII:C - antihemofilický globulín, ktorý sa tvorí v buniek endotelu a v megakaryocytoch a jeho funkciou je aktivácia f. X (je teda nepostrádateľný v procese zrážanie krvi) vWF - proteínový nosič f. VIII:C a tiež slúži ako jeho ochrana pred proteolýzou, okrem toho je dôležitý pre adhéziu trombocytov na obnažený kolagén pri primárnej hemostáze Klinika: ""krvácanie z pupočníka ""plošné krvácanie - sufúzia ""krvácanie do svalov ""krvácanie do kĺbov (najčastejšie kolenný) ""u ľahkých prípadov len pooperačné krvácanie (extrakcia zuba), krvácanie z nosa, dlhšie menštruačné krvácanie ""pri väčšom krvácaní sú prítomné známky zápalu (zvýš. FW, leukocytóza, horúčka) ""doba krvácavosti primárnej hemostázy je normálna (Duke), typické je predĺženie aPTT DIF DG ""vWS - kombinácia hemofilického + petechiálneho typu krvácania ""krvácanie pre vrodený nedostatok iných faktorov - 20x vzácnejší DIAGNOSTIKA 1.pozitívna rodinná anamnéza (až 2/3 prípadov) 2.typ krvácania (pozri vyššie) 3.laboratórny nález: Duke normálny (na rozdiel od vWS), Quick normálny, aPTT predĺžený TERAPIA 1.profylaxia krvácania (hlavne do kĺbov - koleno - artróza až ankylóza) - nepodávať antiagreganciá - kys. acetylsalicylová a iné - neaplikovať i.m. injekcie 2.dôkladné lokálne zastavenie krvácania (dôkladné šitie rán, kompresia, fibrínové lepidlá, antifibrinolytiká) 3. substitúcia koagulačných faktorov - len pri potrebe - u ľahkej HF (pri spontánnom krvácaní, pred operáciou) - trvalá liečba u ťažkej HF - pravidelná substitúcia f. VIII tak, aby koncentrácia v krvi bola aspoň 1j/dl čo sa rovná 1% normy; pri veľkých operáciách, ťažkých krvácaniach do kĺbov a u intrakraniálneho krvácania je treba aktivitu f. VIII zvýšiť na 70-100% normy - dávkovanie: 1j zodpovedá aktivite 1ml plazmy (so 100% aktivitou) na 1kg hmotnosti pripadá asi 40 ml plazmy= Požad. dávka = hmotnosť (kg) x 40 x požadovaný vzostup (na koľko %) HF A: substitúcia f. VIII á 4-12hod polovica počiatočnej dávky HF B: substitúcia f.IX á 12-24hod polovica poč. dávky (na udržanie požad. aktiv.) - u ľahkej HF A môžeme podať desmopresín - DDAVP (analóg vazopresínu). DDAVP spôsobí vyplavenie f. VIII:C a vWF z cievneho endotelu (konc. stúpne 2-4 násobne), môže sa však podávať len niekoľko dní - potom dochádza k vyčerpaniu zásob. granúl dávkujeme 0,3mikrogramu/kg i.v. alebo s.c. á 12hod KOMPLIKÁCIE ""indukcia tvorby IgG protilátok proti f. VIII (aPTT sa nenormalizuje) - možnosti liečby: - imunotolerančná liečba vysokými dávkami f. VIII - imunosupresíva a plazmaferéza - pri akútnom krvácaní - podanie protrombínového komplexu - f. VIII z prasiat - rekombinantný f. VIIa ""riziko infekcie VON WILLEBRANDOV - JURGENSOV SYNDRÓM ( vWS ) prevalencia 1% = najčastejšia vrodená koagulopatia, menší sklon k spontánnemu krvácaniu ako u HF; homozygoti (vzácne) majú ťažký priebeh ""vrodený: 1. typ: vWF a f.VIII:C sú znížené 2. typ: štrukturálny a funkčný defekt vWF (konc. normálna alebo znížená) 3. typ: vWF úplne chýba, f. VIII:C je výrazne znížený - najťažšia forma ""získaný: v rámci inej základnej choroby (monoklonálna gamapatia, malígny lymfóm, autoimunitné ochorenia) pri nedostatku vWF vzniká porucha adhézie a agregácie trombocytov a pokles f. VIII:C - porucha hemokoagulácie Klinika žiadne alebo len nevýrazné príznaky zvýšeného sklonu ku krvácaniu, typické je krvácanie do slizníc, hemofilicko-petechiálny typ krvácania DIAGNOSTIKA 1.pozitívna rodinná anamnéza + klinický nález 2.laboratórne vyšetrenie: predĺžený Duke (doba krvácavosti) znížený alebo defektný vWF sekundárne znížený f. VIII:C - predĺženie aPTT TERAPIA dôkladné zastavenie krvácania ASA je prísne kontraindikovaná desmopresín pri ľahkých krvácaniach koncentrát f. VIII (vWF pri závažných krvácaniach) DISEMINOVANÁ INTRAVASKULÁRNA KOAGULÁCIA A KONZUMPČNÁ KOAGULOPATIA (DIC a KK) DIC vzniká intravaskulárnou aktiváciou koagulačnej kaskády s následnou mnohopočetnou tvorbou mikrotrombov (obličky, pľúca) následkom vysokej spotreby koagulačných faktorov (hlavne fibrinogénu, f. V a f. VIII) a trombocytov môže sekundárne dôjsť ku hemoragickej diatéze - konzumpčnej koagulopatii spravidla dochádza ku reaktívnej hyperfibrinolýze s dodatočnou inaktiváciou fibrinogénu a ďalších koagulačných faktorov ETIOLÓGIA 1.priama aktivácia koagulačnej kaskády prestupom alebo vyplavením aktivátorov protrombínu do cievneho riečišťa: pôrodné komplikácie (embólia plodovou vodou, predčasné odlúčenie placenty, retencia mŕtveho plodu, septický potrat...) operácie orgánov bohatých na trombokinázu (4P = pľúca, pankreas, prostata, placenta) manifestná hemolýza (chybná transfúzia, hemolytická kríza) hadí jed rozpadajúce sa nádory, leukémie 2. nepriama aktivácia koag. kaskády cez mediátory bakteriálne toxíny sepsa (hlavne G- ) Waterhouse-Friderichsenov syndróm (KK pri meningokokovej sepse s rýchlym krvácaním, bez liečby rýchla progresia ku smrti, terapia: vysoké dávky PNC G i.v.) Purpura fulminans (poinfekčná mikrotrombotizácia kožných ciev - symetrické veľkoplošné krvácania do kože + DIC) 3. kontaktná aktivácia vnútorného koagulačného systému prítomnosť telu cudzích telies (mimotelový obeh) porucha mikrocirkulácie pri šoku (CAVE: ťažký šok - DIC, akútna DIC - šok ) podľa priebehu: akútna DIC - 3 fázy: 1. pre-DIC fáza - je prítomné vyvolávajúce ochorenie bez labor. zmien typických pre DIC 2. manifestná DIC - typické laboratórne zmeny a hemoragická diatéza 3. post-DIC fáza - reaktívna zvýšená zrážanlivosť krvi po odoznení manifestácie DIC, laboratórne parametre v norme chronická DIC (malígne nádory...) Klinika ""anamnéza + klinický nález vyvolávajúceho ochorenia ""zvýšený sklon ku krvácaniu s alebo bez známok spontánneho krvácania KOMPLIKÁCIE šok, akútne zlyhanie obličiek, ARDS DIF DG primárna fibrinolýza: trombocyty a AT III v norme, fibrinogén a Quickov čas znížený, fibrínové monoméry neprekázané DIC + sekundárna fibrinolýza: trombocyty a AT III znížené, fibrinogén a Quickov čas znížený, fibrínové monoméry pozit. (dôkaz intravaskulárneho zrážania) DIAGNOSTIKA 1.sledovanie labor. parametrov u ochorení ktoré môžu vyvolať DIC 2.laboratórny nález (u akútnej manifestnej DIC) - trombocytopénia - najcitlivejší parameter - znížený fibrinogén a AT III - prekázanie fibrínových monomérov - prekázanie degrad. produktov fibrínu a fibrinogénu (D-diméry) - znížený Quickov čas v %, predĺžené aPTT (spotreba f. V a VIII) TERAPIA ""kauzálna: odstránenie vyvolávajúcej príčiny/choroby - najdôležitejšia ""symptomatická: podľa fázy - 1. pre-DIC: heparín- 500 j/hod i.v., pri sklone ku krvácaniu 200 j/hod i.v. - profylaxia DIC a tromboembolických komplikácií 2. manifestný DIC: - koncentrát AT III - 3000-5000 j/prvých 24hod (na dosiahnutie viac ako 80% normy) - event. čerstvá plazma a trombocyt. koncentrát - najprv 500 ml/2hod, potom malé množstvá IND: zníž. fibrinogén, Quick, dlhší aPTT - žiadny heparín (len pri klin. manif. trombózach) 3. post-DIC: - heparín - na preklenutie reaktívnej hyperkoagulácie - podľa aPTT (1,5-2 násobok normy) - AT III - ak je aktivita nižšia ako 80% normy - pretože sekundárna fibrinolýza je dôležitá pre rozpúšťanie početných fibrínových mikrotrombov je podanie antifibrinolytík kontraindikované ""liečba komplikácií- napr. dialýza pri akútnom renálnom zlyhaní Prognóza DIC závisí na vyvolávajúcom ochorení a od prekonania komplikácií (hemoragický šok, renálne zlyhanie) U všetkých ochoreniach s rizikom vzniku DIC podávame profylakticky heparín! TROMBOCYTOPÉNIE najčastejšie príčiny krvácavých stavov Fyzikálne: Normálna životnosť trombocytov je 9-10 dní, biologický polčas cca 4 dni. Trombopoéza môže byť u zdravých jedincov zvýšená až na 5-násobok normy. 2/3 trombocytov cirkulujú v krvi, 1/3 je v slezine a v prípade potreby môže byť vyplavená do obehu. Delenie podľa etiológie 1.Trombocytopénie z nedostatočnej tvorby v kostnej dreni - znížená trombopoéza= aplastická porucha (zníž. počet megakaryocytov v KD) a/ kongenitálna - napr. Fanconiho anémia b/ získaná - poškodenie kostnej drene (lieky, chemikálie, žiarenie, infekcie, autoprotilátky proti MKC) - infiltrácia kostnej drene (leukémie, malígny lymfóm..) - osteomyeloskleróza - poruchy vyzrievania megakaryocytov (MKC) - neefektívna trombopoéza (často aj erytro a granulo) - príčinou je nedostatok vit.B12 alebo kys. listovej 2.Trombocytopénie zo zvýšenej spotreby - v kostnejdreni sa zmnožujú megakaryocyty (MKC) a trombocytopénia sa prejaví až keď kostná dreň nedokáže pokryť požiadavky periférie. Biologický polčas trombocytov môže byť skrátený až na pár hodín. - trombocytopénie pri zvýšenej aktivite trombínu - následkom DIC, alebo následkom uvoľnenia proteáz z leukocytov a makrofágov (infekcia, malígne procesy) - imunotrombocytopénie a/ následkom tvorby autoprotilátok proti trombocytom - idiopatická trombocytopenická purpura - sekundárne imunotrombocytopénie (pri SLE, HIV, malígne lymfómy) - polieková imunotrombocytopénia (kotrimoxazol, chinidín, chinín...) - heparínom indukovaná trombocytopénia (HIT) HIT I: pokles TC pod 100 000/mikroliter, na dávke závislá ľahká trombocytopénia v prvých dvoch dňoch HIT II: na dávke nezávislá alergická neskorá trombocytopénia (6-14deň u nesenzibilizovaných pacientov), pokles TC pod 100 000/mikroliter alebo na 50% východzej hodnoty DG - priekaz protilátok proti TC b/ následkom prítomnosti izo-alo-protilátok proti TC - potransfúzna trombocytopénia - pacienti ktorí nemajú doštičkový antigén PIA 1 - neonatálne trombocytopénie - neonatálna aloimunitná trombocytopénia (pri inkompatibilite matka-plod-protilátky proti PIA 1) - trombocytopénie iného pôvodu - hypersplenizmus (zadržiavanie trombocytov) - umelé srdcové chlopne (mechan. poškodenie) - mimotelový obeh (kontakt s cudzím povrchom) - trombotická trombocytopenická purpura (TTS) - Moschowitzovej sy (hemolytická anémia + neurologické príznaky a v 50% renálne zlyhanie- patologické multiméry vWF ktoré agregujú trombocyty) - hemolyticko-uremický sy (HUS) - Gasserov sy (viď TTS ale bez neurolog. príznakov a RZ) - enteropatický HUS (E.coli) - neenteropatický HUS (pneumokoky) TER: TTS aj HUS: plazmaferéza + glukokortikoidy + podporná liečba (napr. dialýza pri ARZ) 3.Kombinované poruchy tvorby a odbúravania - napr. pri cirhóze pečene nachádzame zvýšenú deštrukciu doštičiek v slezine (hypersplenizmus) a zníženú tvorbu doštičiek v KD (tox. účinok alkoholu) Klinika čisto trombocytopenické alebo vaskulárne poruchy hemostázy majú petechiálny typ krvácania Laboratórny nález počet trombocytov menší ako 140 000/mikroliter doba krvácavosti (Duke) je predĺžená u všetkých trombocytárnych a väčšiny vaskulárnych KS CAVE: riziko krvácania stúpa až po poklese TC pod 30 000/mikroliter (pri intaktnom koagulačnom a cievnom systéme DIF DG pseudotrombocytopénie ""tvorba doštičkových agregátov a aglutinátov (technika odberu, antikoagulancium, aglutiníny) ""tvorba roziet medzi leukocytmi a trombocytmi ""prítomnosť obrích doštičiek (vrodené, získané) DIAGNOSTIKA 1.anamnéza (akútny alebo recid. priebeh, predchádzajúce infekcie, lieková anamnéza) 2.hľadanie vyvolávajúceho ochorenia - pri poruche tvorby: karcinómy, leukémie, malígne lymfómy... - pri poruche vyzrievania: nedostatok vit. B12 alebo kys. listovej - pri zvýšenom obrate TC: DIC, lieky, SLE, HIV... 3.pátranie po protilátkach (pri podozrení na imunotrombocytopéniu) 4.vyšetrenie KD - zvýšenie počtu megakaryocytov = porucha tvorby - zníženie počtu megakaryocytov = porucha vyzrievania alebo zvýšený obrat TERAPIA A: kauzálna (napr vysadenie lieku alebo heparínu pri nimi spôsobenej trombocytopénii) B: symptomatická - substitúcia TC koncentrát od jedného darcu koncentrát od viacerých darcov terapeutická substitúcia: pri krvácaní u trombocytopénie, pred operáciami (snažíme sa udržať hladinu nad 50 000/mikrol. profylaktická substitúcia: pri dočasnej poruche tvorby- napr. cytostatická liečba pri chronických poruchách sa nerobí KI: HIT II NÚ: riziko infekcie, aloimunizácie pri kontaminácii krvnej konzervy leukocytmi, alergické reakcie, potransfúzna purpura (pretransformované protilátky proti trombocytárnemu antigénu PIA 1) Príčiny neprítomnosti vzostupu po substitúcii klinické: splenomegália, horúčka, akútne krvácanie, konzumpčná k. imunologické: AB0 inkompatibilita, protilátky (proti TC, HLA...) Pri poruchách tvorby TC v KD podávame trombopoetín a MGDF (stimulujú proliferáciu a dozrievanie MKC) IDIOPATICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA izolovaná trombocytopénia bez zjavnej príčiny skrátená doba prežívania TC- hodiny (zistíme pomocou scintigrafie) protilátky IgG proti GPIIb/IIIa na membráne TC reaktívne zvýšená megakaryopoéza v KD odbúravanie hlavne v slezine- nie je príliš zväčšená 1.akútna ITP - hlavne u detí ako následok predchádzajúcich vírusových infekcií GIT-u a respiračného systému (vzniká po 1-3 týždňoch) 2.chronická ITP - morbus Werholf - hlavne u dospelých Klinika Ku krvácavým prejavom dochádza až pri poklese TC pod 30 000/mikrol. Zväčšené lymfatické uzliny a splenomegália svedčí proti DG ITP. DIAGNOSTIKA 1.vylúčenie ostatných príčin trombocytopénie 2.výrazne skrátené prežívanie TC 3.cytológia a biopsia KD- zvýšená megakaryopoéza 4.prekázanie voľných a na TC viazaných protilátok TERAPIA ""kým je hodnota TC vyššia ako 30 000/mikrol. a nedochádza ku krvácaniu tak čakáme - akútna ITP má často sebalimitujúci priebeh a nevyžaduje liečbu ""glukokortikoidy len pri chronickej ITP s TC menej ako 30 000/mikrol. alebo s krvácaním ""7S-imunoglobulín pri zvýšenom riziku krvácania, pred operáciou, pôrodom (MÚ:inhibuje RES) ""pri ťažkom krvácaní: vysoké dávky glukokortikoidov+7S-imunoglobulín+substitúcia TC ""splenektómia pri chronickej aspoň 6 mesiacov liečenej ITP (v 80% zlepšenie) ""imunosupresíva Prognóza u akútnej ITP v detstve až 90 % spontánne uzdravenie u chronickej ITP u dospelých je letalita 4 % TROMBOCYTOPATIE - FUNKČNÉ PORUCHY TC ""vrodené 1. Glanzmannova trombasténia: neprítomnosť alebo nedostatok GP IIb/IIIa (väzobné miesto pre fibrín) = poruchy agregácie 2. trombocytopatie s obrovskými TC: neprítomnosť alebo nedostatok GP Ib a IX = chýba väzbové miesto pre vWF = porucha adhézie 3. trombocytopatia s poruchou zásobných granúl: nedostatok ATP a ADP v granulách = = porucha agregácie 4. trombocytopatie aspirínového typu: nedostatok cyklooxygenázy = porucha agregácie ""získané - terapia antiagreganciami: ASA, tiklopidin, klopidogrel, GP Iib/IIIa antagonisti - potiahnutie TC monoklonálnymi protilátkami IgA alebo IgM: plazmocytóm - dextran: blokuje agregáciu TC a znižuje aktivitu f. VIII - porucha funkcie TC pri urémii - porucha funkcie TC pri esenciálnej trombocytémii Klinika Obtiažne zastavenie krvácania po úrazoch a operáciách, k spontánnemu krvácaniu nedochádza DIAGNOSTIKA predĺžená doba krvácavosti pri normálnom počte TC (u čistej trombocytopatie) TERAPIA získané: kauzálna - liečba vyvolávajúceho ochorenia, vysadenie antiagregancií/zvýšená krvácavosť pretrváva ešte nejaký čas po vysadení antiagregancií- v naliehavých prípadoch sa podáva desmopresín symptomatická - dôkladné zastavenie krvácania VASKULOPATIE - PURPURY vzácne vedú k závažným krvácaniam ak sú koagulačné faktory a TC v norme môže byť predĺžená doba krvácavosti (Duke) dokazujeme pomocou Rumpeleho-Leedeho skúšky (manžeta na rameno a po 10min. Počítame petechie v kubitálnej jamke) krvácanie do kože - typické sú petechie a hemoragické makuly na distálnej časti prednej strany predkolenia a v gluteálnej oblasti A: vrodené vaskulopatie 1.hereditárna teleangiektázia - Rendu-Osler-Weberova choroba AD dedičná choroba s bodovými angiektáziami v oblasti prechodu arteriol a venúl hlavne na perách, jazyku, nosnej sliznici (krvácanie z nosa), v GIT-e, dýchacích cestách (hemoptýza). Na rozdiel od petechií po zatlačení dochádza k odfarbeniu(zatláčame priehľadnou špachtlou) 2.Ehlersov-Danlosov sy AD dedičná porucha tvorby kolagénu so zvýšenou elasticitou kože 3.purpura simplex hereditaria čiastočne dedičná purpura postihujúca prevažne ženy, relatívne neškodná, premenštruačne sa môžu objaviť bolestivé sufúzie B: získané vaskulopatie 1.vaskulárna purpura u Cushingovho sy a u dlhodobej liečby glukokortikoidmi 2.nedostatok vitamínu C: u kojencov Moller-Barlovova choroba, u dospelých skorbut (kvôli poruche syntézy kolagénu s následnou zvýšenou fragilitou kapilár) 3.paroxyzmálne hematómy na prstoch rúk - ""apoplexia prstov"": spontánne, bolestivé, podkožné hematómy následkom ruptúry malých vén- spontánna úprava 4.purpura senilis: maloplošné krvácania (ekchymózy) u atrofickej stareckej koži hlavne na tvári na rukách na miestach tlaku, na predlaktiach a nohách- môžu zostávať kožné pigmentácie ako reziduá 5.Henochova-Schonleinova purpura - alergická vaskulitída malých ciev po predchádzajúcej infekcii horných dýchacích ciest - hlavne u detí predškolského veku Patogenéza: imunitná reakcia III. Typu s ukladaním imunokomplexov subendoteliálne do malých ciev s následnou aktiváciou komplementu Klinika: horúčka, shvátenosť, petechie + exantémy, bolestivé opuchy kĺbov, kolikovité bolesti brucha, zvracanie, meléna, hematúria, bolesti hlavy, poruchy konania DIF DG purpura pri meningokokovej sepse DIAGNOSTIKA 1. anamnéza + klinický nález: bolesti kĺbov a brucha, purpura pri normálnych parametroch zrážania 2. dôkaz cirkulujúcich imunokomplexov, zo začiatku aj zvýšené hodnoty komplementu 3. biopsia a histológia kožných zmien: perivaskulárny zánik leukocytov, vaskulárne ukladanie IgA TERAPIA symptomatická, eventuálne podávanie glukokortikoidov Prognóza je vo väčšine prípadov dobrá (sebalimitujúci priebeh s uzdravením) Použité zdroje: Gerd Herold: Vnitřní lékařství Spracoval: Marek Lafférs, JLF UK Martin