Ide o koncové nenávratné štádium s kompletným rozrušením štruktúry pečene. Vzniká po mnohých, najmä chronických chorobách pečene.

VÝSKYT - najčastejšia v západnej Európe, severnej Amerike a Japonsku - za posledných 50 rokov sa úmrtnosť na cirhózu zdvojnásobila - najviac úmrtí vo Francúzsku, Rakúsku, SRN, Taliansku (35 zo 100 tisíc) - v SR a ČR 14-15 zo 100 tisíc - v SR ročne dospeje do konečného štádia 800 až 1000 chorých

DEFINÍCIA - ide o deštrukciu a nekrózy pečeňových buniek, proliferáciu spojiva a prestavbu parenchýmu - proces je difúzny, postihuje celú pečeň k prestavbe parenchýmu pečene dochádza uzlovitou kompenzačnou hyperpláziou a regeneráciou - prechod od primárneho poškodenia ku kompletnej cirhóze pečene môže prebiehať plynule aj skokom - posledný určujúci znak cirhózy je poškodenie cievneho systému pečene a tvorba artériovenóznych a portovenóznych anastomóz

ETIOLÓGIA A FAKTORY cirhózy pečene s istou etiológiou: - vírusová hepatitída – HBV (3 % pacientov s hepatitídou B, superinfekcia HDV riziko zvyšuje), HCV (5 – 15 % pacientov s hepatitídou C) - NAJČASTEJŠIE! chronický alkoholizmus - NAJČASTEJŠIE! - vrodené poruchy metabolizmu – Wilsonova choroba, hemochromatóza, porfýrie, deficit α1-antitrypsínu, glykogenóza, galaktozémia, kongenitálna cystická fibróza pankreasu, vrodená intolerancia fruktózy, tyrozinóza - extra- aj intrahepatálne choroby žlčovodov - toxické látky a liečivá cirhózy pečene s neistou etiológiou: - autoimunitné procesy - poruchy výživy, malnutrícia cirhózy etiologicky neobjasnené (kryptogénne cirhózy)

PATOGENÉZA - začínajúca nekróza parenchýmu sprevádzaná zápalovou reakciou, fibrózou a regeneráciou parenchýmu - prestavba štruktúry parenchýmu - rozdelenie lalôčika spojivovými portocentrálnymi septami (aktívne a pasívne septá) - ostrovčeky parenchýmu medzi septami sú základom regenerácie, ktorá nemôže dosiahnuť štruktúrne restitutio ad integrum - defektné hojenie - mikroskopicky sú viditeľné uzlové obnovy parenchýmu - pseudolobuly - regenerujú (= proliferujú) aj žlčovody v zmnoženom spojive v okolí pseudolobulov - zvýšenie tlaku v dôsledku proliferácie uzlových regenerátov spôsobuje stagnáciu krvi - pretlak v portálnom riečisku - portálna hypertenzia

KLASIFIKÁCIA - nie je jednoznačná - na jednom morfologickom type cirhózy sa môžu podieľať viaceré etiologické faktory, a naopak, jeden etiopatogén môže vyvolať rôzne morfologické varianty cirhózy - ani etiologické ani klinické hľadisko nie je presné - dnes sa najviac používa morfologická klasifikácia, podľa ktorej rozlišujeme tri rôzne formy cirhózy, určujúci faktor je veľkosť uzlov: mikronodulárna cirhóza makronodulárna cirhóza biliárna cirhóza

Mikronodulárna cirhóza - typická pravidelnou veľkosťou uzlov a šírkou spojivových sept - veľkosť uzlov je maximálne 3 mm - poškodenie sa týka každého lalôčika - pseudolobuly neobsahujú centrálne žily ani portálne polia - tento typ sa v starých nomenklatúrach označuje ako portálna, regulárna alebo septálna cirhóza - vzniká pri chronickom alkoholizme, pri chronickej hepatitíde, pri poruchách odtoku z vén pečene (Buddov-Chiariov syndróm), pri hemochromatóze, pri Wilsonovej chorobe, pri neznášanlivosti fruktózy, pri galaktozémii a i. - makroskopicky je pečeň spočiatku často zväčšená a žlto sfarbená, neskôr sa hmotnosť zmenšuje na dve tretiny a menej - povrch pečene je jemne zrnitý, konzistencia je tuhá - môže ísť iba o počiatočné štádium, možný je prechod do makronodulárnej cirhózy

Makronodulárna cirhóza - uzly sú väčšie ako 3 mm, majú rôzny tvar a veľkosť (až niekoľko cm) - atypicky uložené portálne polia a venae centrales, často niekoľko vedľa seba - vzniká po ťažkých nekrotizujúcich hepatitídach vírusovej etiológie, otravách hubami, intoxikáciách (tetrachlómetán, chloroform a i.) - makroskopicky je pečeň zmenšená, vidno uzlíky 5 mm a väčšie, medzi nimi vidieť pruhy spojiva - pečeň je tuhá, sivočervená až hnedá Mikro-makronodulárna cirhóza - zmiešaný typ, malé a veľké uzly v približne rovnakom počte Biliárna cirhóza - má rôzne príčiny, ktoré začínajú poruchami vývinu odvodného systému, pokračujú infekčnými a obštrukčnými mechanizmami až po imunitné procesy - etiopatogeneticky rozlišujeme dve formy: primárnu a sekundárnu biliárnu cirhózu pečene

Primárna biliárna cirhóza - koncové štádium chronickej deštruktívnej nehnisavej cholangitídy - vyvinie sa po niekoľkých rokoch - postihuje prevažne ženy (90%) - najčastejšie diagnostikovaná medzi 40. – 60. rokom života - až u troch štvrtín pacientov je prvým príznakom svrbenie - na základe histologického obrazu rozlišujeme štyri štádiá ochorenia - makroskopicky je pečeň tmavozelená, zväčšená, tuhej konzistencie a relatívne hladkého povrchu - mikroskopicky vidno chýbanie interlobulových žlčovodov a chýbanie proliferácie žlčovodov - v portálnych poliach je masívna fibróza, xantómové bunky a riedky guľatobunkový zápalový infiltrát so zriedkavým výskytom lymfatických folikulov - limitujúca platnička parenchýmu je zničená a trámce pečeňových buniek sa končia slepo v spojive

Sekundárna biliárna cirhóza - oveľa častejšia ako primárna - príčinou je spravidla ochorenie veľkých žlčovodov - je vyvolaná poruchou odtoku žlče pri cholangiolitiáze, tlakom tumorov a nádorovou deštrukciou žlčových ciest, pri zjazvení, pri poruchách vývinu a pri zápale žlčovodov - makroskopicky je pečeň zväčšená, tuhá, intenzívne zelená, s hladkým povrchom, s jemne zrnitým vzhľadom reznej plochy - na reze vidno sivobelavú sieť zmnoženého spojiva - mikroskopicky vidíme pri cholestatickej forme veľkú cholestázu a rozšírené žlčovody, žlčové tromby a žlčové jazierka - v portálnych poliach vidíme chronický, ale aj hnisavý zápal s portálnou fibrózou a cirkulárnou fibrózou okolo žlčovodov s naznačenou tvorbou porto-portálnych môstikov koncové štádium úplnej sekundámej biliárnej cirhózy pečene často ani nenastane, základná choroba, metabolická insuficiencia pečene alebo mimopečeňové komplikácie môžu byť príčinou predčasnej smrti - včasným odstránením príčiny sa pacient vylieči

Následky cirhóz pečene - portálna hypertenzia vzniká ako dôsledok zvýšeného odporu, ktorý kladie cirhoticky zmenená pečeň krvnému prúdu smerujúcemu z oblasti porta hepatis do venózneho systému veľkého obehu - vplyvom progredujúcej prestavby (skôr pri početných drobných regenerátoch ako pri veľkouzlovej prestavbe) dochádza k stlačeniu žíl pečene a vetiev vena portae - artériové riečisko nebýva postihnuté alebo je len veľmi málo poznačené - jednotlivé narušenia sa v dynamike zmien cirhózy môžu kombinovať - zadržaná krv sa najprv skladuje v slezine, čo je príčinou splenomegálie - v črevnej stene vidíme presiaknutie edémom a v sliznici môžu byť krvácania - v žalúdku či v dvanástniku vzniká často chronický vred, ktorý býva zdrojom krvácania - veľký význam má vznik kolaterálneho obehu medzi vena portae a vena cava, ktorý slúži na vyrovnanie tlaku - najdôležitejšie spojenie medzi žilami pri pretlaku vo vena portae je v oblasti žalúdka cez vena gastrica sinistra (menej často dextra), cez žily kardie do submukóznych žíl dolnej časti ezofágu a odtiaľ cez vena azygos (a hemiazygos) do vena cava superior - komunikujúce žily dolného ezofágu sa varikózne rozširujú - ezofágové varixy sú častý zdroj masívneho krvácania do GIT-u - menej klinicky významný je kolaterálny obeh cez plexus haemorrhoidalis či otvorené a široké umbilikové a paraumbilikové žily (caput medusae) - ďalší vážny symptóm portálnej hypertenzie je ascites - zlyhanie funkcií pečene predpokladá vyradenie ⅞ parenchýmu pečene akútnymi či chronickými procesmi - terminálne štádium cirhózy sprevádza bezvedomie (hepatálna kóma) - nepredstavuje nozologickú jednotku, ale syndróm - rozlišujeme primárnu pečeňovú kómu, vyskytujúcu sa pri nekrotickej hepatitíde, pri nekrotických zmenách v cirhózach pečene, pri masívnych intoxikáciách, pri sepse a pod. pri sekundárnej kóme toxické metabolity obídením pečene skratmi medzi vena portae a vena cava prenikajú k parenchýmovým orgánom a hlavne v centrálnom nervovom systéme sú príčinou porúch funkcie - sekundáma kóma je pri cirhóze pečene častejšia

KLINICKÝ OBRAZ, DIAGNOSTIKA, TERAPIA Mikronodulárna cirhóza, makronodulárna cirhóza Klinický obraz - môže dlhodobo prebiehať asymptomaticky (20% prípadov) - symptómy sa líšia podľa úrovne kompenzácie Kompenzovaná (latentná, subklinická) cirhóza - pripomína aktívnu chronickú hepatitídu Subjektívne ťažkosti: - brušný diskomfort, problémy s trávením, meteorizmus, časté odgrgávanie, neznášanlivosť niektorých jedál, nechutenstvo, nauzea, poruchy stolice - únava, nevýkonnosť, malátnosť - bolestivý tlak v pravom podrebrí - u žien dysmenorrhea, hypomenorrhea až amenorrhea - ikterus (problém v rámci dif. dg. akútnej hepatitídy) - môže sa objavovať občasné krvácanie z nosa, ďasien, do kože či slizníc prvým príznakom môže byť krvácanie z ezofagálnych varixov - retencia tekutín s opuchmi a ascitom Objektívny nález: - zväčšená (neskôr zmenšená) tuhá pečeň - menej často splenomegália - nenápadné kožné príznaky, môžeme nájsť ojedinelé pavúčikovité névy alebo kožné ektázie, prípadne perimaleolárne opuchy DK Laboratórny nález: - v moči sa často dokáže urobilinogén - aktivita sérových aminotransferáz býva vyššia, AST častejšia presahuje hodnoty ALT - postupne sa vyvíjajú zmeny v elektroforéze bielkovín: klesá koncentrácia albumínov, stúpa koncentrácia gamaglobulínov - predlžuje sa protrombínový čas - koncentrácia sérového bilirubínu stúpa len málo a obvykle až na konci počiatočného štádia, ktoré plynulo prechádza do pokročilého štádia Dekompenzovaná (pokročilá) cirhóza - prejavy parenchýmovej poruchy pečene – zvýšená krvácavosť, hypoalbuminémia a ikterus, obyčajne u alkoholikov stredného veku - ak toto akútne štádium prežijú, môže sa choroba znovu stabilizovať - ak neabstinujú, dochádza k hospitalizácii opakovane, stále častejšie, až umierajú na zlyhanie pečene - skôr u starších chorých dominujú príznaky a komplikácie z portálnej hypertenzie - nápadný je ascites, ezofagálne varixy alebo portosystémová encefalopatia Subjektívne ťažkosti: - únava, slabosť, vyčerpanosť, nechutenstvo, pokles hmotnosti, meteorizmus, odgrgávanie, pokles diurézy, zväčšovanie brucha, opuchy, krvácavé prejavy, prehlbujúci sa ikterus, subfebrílie, alebo naopak hypotermie - u žien poruchy menzes až amenorrhea - u mužov pokles libida a impotencia s gynekomastiou - časté sú artralgie a bolesti chrbtice Objektívny nález: - dojem unaveného, prepadnutého až vychudnutého, spomaleného človeka (portosystémová encefalopatia) - koža je bledá, často subikterická až ikterická s početnými pavúčikovitými névami - príušné žľazy môžu byť zväčšené - pery a jazyk sú červené, vyhladené, na rukách palmárny erytém, zmeny na nechtoch (biele), prsty môžu byť paličkovité - časté sú prejavy hemoragickej diatézy – petéchie i rozsiahlejšie hematómy - u mužov mizne ochlpenie na hrudi (Chvostkov habitus), častá je gynekomastia - na bruchu je viditeľný kolaterálny obeh, skôr laterálne ako okolo pupku - brucho je vyduté meteorizmom i ascitom - brušná stena je chabá, častý je rozostup priamych brušných svalov alebo umbilikálna hernia - menší ascites je lepšie viditeľný v stoji, fyzikálne ho dokážeme až od 2 – 3 litrov (pomocou USG už 200 – 300 ml) - ascitická tekutina získaná punkciou je číra, nažltnutá, má všetky vlastnosti transudátu - pečeň je najčastejšie zväčšená, pri ascite zle hmatateľná, pláva (ľadovcový príznak), ale môže byť aj atrofická, je tuhá, okraj je ostrý - ak je zaoblený, ide obyčajne o kombináciu so steatózou - slezina sa s rastúcou portálnou hypertenziou zväčšuje, je tuhá - u mužov dochádza k atrofii semenníkov - objavujú sa opuchy DK rôzneho rozsahu - krvný tlak je skôr znížený, cirkulácia má hyperkinetický charakter

Laboratórne vyšetrenie: - v moči dokážeme urobilinogén a urobilín, pri iktere i bilirubín - v dekompenzácii klesá vylučovanie Na - FW býva zvýšená - anémia je častá, neskôr prejavy hypersplenizmu s trombocytopéniou a leukopéniou - koncentrácia sérového bilirubínu sa zvyšuje, rovnako tak aktivita aminotransferáz, najčastejšie na dvojnásobok až trojnásobok, AST je vyššia ako ALT z- výšenie aktivity ALP je malé - prehlbuje sa hypalbuminémia, rastie hypergamaglobulinémia - citlivým testom je predĺženie protrombínového času - v neskorších štádiách je bežné zníženie K a Na

Diagnostika - základom je anamnéza a objektívny laboratórny nález, ktoré u pokročilých foriem samy stačia k diagnóze - pomocné vyšetrenia: biopsia (nespoľahlivá), laparoskopia, USG (môže zlyhať v počiatkoch, neskôr veľmi cenná, hlavne pri rastúcej portálnej hypertenzii, splenomegálii či ascite), CT - rádionuklidové metódy sú často preceňované - vždy pátrame po známkach portálnej hypertenzie

Diferenciálna diagnostika - v kompenzovanom období môže pripomínať choroby GIT-u alebo žlčníka, ale aj poruchy endokrinné, kožné ap. - v období dekompenzácie môže byť problémom odlíšenia nádorového postihnutia pečene či peritonea alebo tuberkulóznej peritonitídy

Komplikácie - portálna hypertenzia a jej dôsledky - hepatocelulárny karcinóm - väčšia náchylnosť k infekciám (bronchopneumónie, tuberkulóza, peritonitída alebo flegmóna čreva v oblasti colon ascendens, u ascitických foriem vznik spontánnej bakteriálnej peritonitídy) - častejší výskyt gastroduodenálnej vredovej choroby, ochorení žlčníka (litiáza a chronická cholecystitída) - častejší je i diabetes mellittus - obávané sú hematologické komplikácie, hlavne zvýšená krvácavosť alebo pridružené postihnutie obličiek (hepatorenálny syndróm).

Terapia - v období kompenzácie je dôležitá rozumná životospráva, pečeňová diéta a abstinencia liečba sa nelíši od terapie chronickej hepatitídy - v období dekompenzácie sa liečba stáva symptomatickou - používajú sa anaboliká, vetvené AMK (Nutramin VII, v perorálnej forme Hepa Bramin) hepatoprotektíva (Flavobion, Lipovitan. Essentiale) - dôležitá je adekvátna terapia komplikácií - v pokročilých štádiách (a vyspelejších krajinách) sa dnes indikuje transplantácia

Prognóza - cirhóza pečene skracuje priemerný vek - maximálna úmrtnosť je v šiestom decéniu - nepriaznivé ukazovatele: zlá výživa, encefalopatia, portálna hypertenzia hlavne s krvácaním z ezofageálnych varixov a ikterus - vlastnou príčinou úmrtia je krvácanie do GIT-u či rozvoj hepatocelulárneho karcinómu počas cirhózy

Prevencia – najdôležitejším krokom je boj proti vírusom hepatitíd a proti alkoholizmu

Primárna biliárna cirhóza - prevažne choroba žien, diagnostikovaná najčastejšie medzi 40. – 60. rokom - prvým príznakom je často pruritus – ktorý predchádza mesiace i roky pred objavením sa ikteru - ikterus postupne progreduje, neskôr je nápadne tmavý (verdínový ikterus – icterus melas) - pribúdajú xantelazmy a xantómy - dôležitým príznakom je poškodenie kostí s rizikom patologických fraktúr a bolesti chrbtice v dôsledku osteoporózy - pečeň je zväčšená, tuhá - známky portálnej hypertenzie a splenomegálie se objavujú neskôr - často sa pridružujú ďalšie ochorenia, ktoré radíme medzi autoagresívne choroby (Sjögrenov syndróm, artritídy, tyreoiditída)

Laboratórne vyšetrenie: - nález nasvedčuje cholestáze - zvýšená koncentrácia IgM, často sa dokáže prítomnosť rôznych protilátok - najdôležitejšia je pozitivita antimitochondriálnych protilátok (AMP) – špecifickejší je dôkaz subfrakcie M2

Diagnostika na chorobu je nutné myslieť pri zachytení zvýšenej aktivity ALP, dôležitý je dôkaz AMP podporou je histologické vyšetrenie pečene, najčastejšie z necielenej biopsie konvenčne sa podľa zmien rozdeľuje PBC do štyroch štádií: 1. štádium: floridná lézia žlčovodov, zápalová infiltrácia, prevažne lymfocytárna, v blízkosti žlčovodov sa môžu tvoriť granulómy 2. štádium: proliferácia žlčovodov, portálne polia sú rozšírené, infiltrované, žlčovodov ubúda, granulómy sú bežné, začína sa objavovať periférna cholestáza 3. štádium: jazvenie, zápalová infiltrácia ustupuje, žlčovodov naďalej ubúda, cholestáza pokračuje 4. štádium: prestavba pečeňového parenchýmu uzlovitými regenerátmi, na PBC upozorní redukcia žlčovodov a uzlíky lymfocytov

Diferenciálna diagnostika je dôležité včas odlíšiť extrahepatálnu obštrukciu a všetky príčiny intrahepatálnej cholestázy: akútne vírusové hepatitídy (B, C) aktívna chronická hepatitída primárna sklerotizujúca cholangitída familiárne cholestatické iktery (benígna rekurentná idiopatická Summerskill-Walshova forma) steatóza pečene alkoholická pečeňová lézia ikterus v gravidite granulomatózne procesy pečene liekový ikterus je nutné dobré zhodnotenie bioptického materiálu po transplantácii pečene môže byť problém odlíšenie odhojovacej reakcie (rejekcie)

Terapia - vždy musíme upraviť malabsorpciu a avitaminózy - v prevencii kostných zmien podávame kalcium a vitamín D - problémom býva terapia pruritu – liekom voľby je cholestyramín, ktorý viaže žlčové kyseliny v čreve a tým narušuje ich enterohepatálny obeh - podávame ho v dávke 8 – 16 g/deň pred jedlom, maximálnu dávku ráno nalačno - doporučuje sa aj fenobarbital (enzýmový induktor), antihistaminiká - špecifická terapia nie je známa - v posledných rokoch sa hlavným liekom stala kyselina ursodeoxycholová - pri jej podávaní sa táto kyselina stáva hlavnou žlčovou kyselinou v žlči a tým je jej konzistencia tekutejšia a mení sa pomer lipofilných (viac toxických) žlčových kyselín k hydrofilným (netoxickým žlčovým kyselinám) - denná dávka je 8 až 10 mg/kg (preparát Ursosan) - liečbu kombinujeme napr. s kolchicínom, metotrexátom, príp. cyklosporínom - v pokročilých štádiách je dnes indikovaná pečeňová transplantácia, inak je liečba symptomatická

Alkoholická cirhóza - nevznikne u všetkých alkoholikov, preto sa predpokladá, že sa spolupodieľajú ďalšie faktory, napr. genetické, zmeny imunity či infekcie hepatotropnými vírusmi (hlavne HCV), príp. poruchy nutrície a vplyv abúzu liekov

Klinický obraz: - môže prebiehať úplne asymptomaticky, inokedy na ňu upozorní hepatomegália - často sú prvými známkami dekompenzovaného pečeňového ochorenia sklony ku krvácaniu, ikterus, ascites, encefalopatia - častejšie sú pankreatitídy a kardiomyopatie

Objektívny nález: - častá zlá výživa - nápadná hepatomegália - menšia splenomegália - dobre viditeľné kožné zmeny - môžeme sa stretnúť tiež s príznakmi závažných avitaminóz (beri-beri, pelagra či skorbut)

Laboratórne vyšetrenie: nález svedčí pre alkoholizmus a pečeňovú cirhózu: alkohol v krvi (ranné hodnoty zvýšené u 10 – 33%) zvýšená aktivita GMT, ALT, AST zvýšený pomer AST : ALT (nad 2) bilirubín v sére ľahko zvýši často zvýšené hodnoty kyseliny močovej, cholesterolu, triacyglycerolov krvný obraz – makrocytóza - ikterus cholestatického typu s hyperlipoproteinémiou a hemolytickou anémiou sú súčasťou tzv. Zieveho syndrómu

Diagnostika: - je uľahčená opakovaným vyšetrením USG - v histologickom obraze je často dlho prítomná veľká zložka steatózy

Prognóza: - je priaznivejšia u tých, čo dokážu abstinovať - často i veľmi pokročilý nález ustúpi, choroba sa na dlhú dobu stabilizuje

Terapia: - základom je úplná abstinencia a úprava životosprávy - je nutné zlepšiť stav výživy a upraviť karenciu vitamínov - podávame hepatoprotektíva - príčinou úmrtí u alkoholika s pečeňovou cirhózou sú predovšetkým zlyhanie pečene, krvácanie do GIT-u, ale aj karcinóm v cirhóze, úrazy a samovraždy

Spracovali: Daniel Koiš, Miroslav Poništ, Jesseniova LF UK Martin