Definícia: Cushingov syndróm v širšom zmysle slova je ochorenie spôsobené nadbytkom kortizolu a to bez ohľadu na príčinu jej vzniku – hyperkotizolizmus (americký neurochirurg Harvey Cushing popísal chorého s týmto syndrómom v r. 1932).

Etiopatogenéza: Endogénny Cushingov syndróm delíme podľa miesta vzniku, prvotnej príčiny a histologického nálezu v kôre nadobličky:

ACTH dependentná forma Centrálna forma – Cushingova choroba - je to najčastejšia forma (70 %) - postihnuté sú hlavne ženy v strednom veku - príčina vzniku môže byť v adenohypofýze – sekundárny hyperkortizolizmus: zdrojom nadmernej tvorby sú primárne neoplázie z kortikotropínových buniek (mikroadenómy alebo makroadenómy), alebo v hypotalame – terciárny hyperkortizolizmus: ide o izolovanú hypersekréciu kortikoliberínu (pravdepodobne následkom nadmernej stimulácie hypotalamu z vyšších centier CNS, alebo z gangliocytómu hypotalamu produkujúceho kortikoliberín, ktorý vyvolá hyperpláziu kortikotropínových buniek). - v oboch prípadoch centrálnej formy je dôsledkom trvale zvýšenej sekrécie ACTH bilaterálna difúzna hyperplázia adrenokortexu a hyperprodukcia kortizolu. - u niektorých pacientov je zvýšená aj produkcia nadobličkových androgénov, niekedy aj estrogénov Ektopický (paraneoplastický) Cushingov syndróm (5-10 %) - ektopická sekrécia ACTH alebo kortikoliberínu hormonálne aktívnymi nádormi, najčastejšie malobunkovým bronchogénnym karcinómom, malignitami týmusu a pankreasu, medulárnym karcinómom štítnej žľazy, zriedkavejšie karcinoidmi - tiež vzniká bilaterálna difúzna hyperplázia adrenokortexu Alkoholom indukovaný Cushingov syndróm reverzibilný pri abstinencii ACTH non dependentná forma Periférna (primárna) forma - vzniká na podklade primárnych novotvarov adrenokortexu, ktoré produkujú kortizol (15-20 %) - u dospelých väčšinou adenómy, u detí často karcinómy - spravidla sú jednostranné, solitárne - nadbytok kortizolu utlmí hypotalamo-hypofýzový systém Cushingov syndróm pri makronodulárnej hyperplázii adrenokortexu vzácny výskyt Cushingov syndróm pri mikronodulárnej dysplázii adrenokortexu - výskyt hlavne u detí a adolescentov (vzácne) - predpokladá sa, že ide o autoimunitné ochorenie Exogénny Cushingov syndróm – iatrogénny - veľmi častý - dôsledok dlhodobej alebo neprimerane intenzívnej (vysokej dávky) liečby syntetickými glukokortikoidmi alebo ACTH

KLINICKÝ OBRAZ: Príznaky ochorenia vyplývajú z metabolického účinku nadprodukcie glukokortikoidov, mineralokortikoidov a androgénov. - závisí najmä na dobe pretrvávania a na stupni kortizolémie - zmena celkového vzhľadu pacienta - Cushingovský habitus - metabolizmus tukov: typická centripetálna redistribúcia depotného tuku - mesiačikovitá tvár (facies cushingoides), nahromadenie tuku na šiji (býčia šija), na hrudníku a na bruchu, hypercholesterolémia - celková hmotnosť sa môže zvýšiť iba mierne (pacienti s extrémnou obezitou nemávajú hyperkortizolizmus - gluteálna oblasť je neprimerane útla, horné a dolné končatiny sú nápadne tenké - pavúkovitá postava - metabolizmus bielkovín: úbytok svalovej hmoty (hlavne v oblasti stehien a ramien) - disproporčný typ obezity - úbytok svalovej hmoty je podmienený proteokatabolickým a antianabolickým účinkom kortizolu - myopatie so svalovou atrofiou - svalová slabosť (m. quadriceps femoris, m. gluteus maximus) – pacient nedokáže vystúpiť po schodoch, postaviť sa z podrepu - adynamie - metabolizmus sacharidov: steroidný diabetes (20 %), alebo aspoň porucha sacharidovej tolerancie, diabetogénny účinok (zvýšená glukoneogenéza a rezistencia na inzulín) - hematopoetický systém: zvýšené leukocyty, trombocyty a erytrocyty a znížené lymfocyty a eozinofily - koža: striae rubrae (purpurovo červené strie v oblasti brucha a bokov) – a vznikajú na miestach, kde sa hromadí tuk, praskajú kolagénové vlákna a cez tenkú kožu presvitá bohato vaskularizované podkožie, sklon k akné, furunkulóze, vredom, atrofia kože („pergamenová koža“), zvýšená fragilita ciev – podkožné krvné podliatiny (ekchyzómy) - osteoporóza: postihuje difúzne celý skelet (strata asi jednej tretiny kostnej hmoty), bolesti v kostiach, nadmerná kyfóza, vznik patologických fraktúr (stavce, rebrá) – príčinou je proteokatabolický a antianabolický účinok kortizolu, znížená resorpcia vápnika v čreve a v tubuloch obličiek - nefrolitiáza: následok hyperkalciúrie - artériová hypertézia (80 – 90 %): mineralokortikoidný účinok glukokortikoidov (zvýšená retencia sodíka – hypernatrémia a hypervolémia ), zvýšené množstvo angiotenzinogénu - hypernatrémia: vyvolá metabolickú alkalózu - hypokalémia: prispieva k svalovej slabosti a hypodynamii - psychické, ev. psychotické zmeny (70 – 75 %): podráždenosť, psychóza , apatia, emočná labilita, paranoidné predstavy, depresia so suicidálnymi tendenciami - u žien: hypertrichóza, hirzutizmus, hypogonatizmus, virilizmus, poruchy menštruačného cyklu (oligomenoria až amenorea), zníženie libida a fertility - u mužov: hypogonadizmus, pokles libida, potencie až impotencia - u detí: zástava rastu - zvýšená náchylnosť na infekcie (znížená migračná schopnosť u leukocytov, znížená tvorba protilátok) - hyperpigmentácia: (pri centrálnej a paraneoplastickej forme)

DIAGNÓZA dvojstupňová: prvý stupeň – zisťujeme, či skutočne ide o hyperkortizolizmus Podrobná anamnéza Klinický obraz Laboratórny nález – vyšetruje sa hladina kortizolu a jeho metabolitov v krvi a v moči i nadobličkové androgény a aldosterón zvýšený volný kortizol a 17 – OHCS v moči za 24 hodín (horná hranica je 250 nmol/24 hod.) na zistenie zvýšenej hladiny plazmatického kortizolu sa používa skrátený dexametazónový supresívny test (1 mg). Dexametazónu o polnoci a meria sa plazmatická koncentrácia kortizolu medzi 7 až 8 hod. ráno), u zdravých < 150 nmol/l porucha cirkadiálneho rytmu sérového kortizolu druhý stupeň – lokalizácia príčiny Centrálny Cushingov syndróm = hyperfunkcia hypotalamu alebo adenóm hypofýzy Cushingoidný vzhľad: áno Hyperpigmentácia: mierna ACTH v plazme: zvýšený Vzostup ACTH po podaní CRH: áno Pokles kortizolu po vysokých dávkach dexametazónu: áno Odpoveď na Metopyron: zvýčená Lokalizácia: sella turcica: RTG, CT, MR (mikroadenómy sa nedajú vždy dokázať) CT obličky: bilaterálna hyperplázia CT hypofýzy: nádor Adrenálny Cushingov syndróm = nádor kôry nadobličky Cushingoidný vzhľad: áno Hyperpigmentácia: žiadna ACTH v plazme: neprítomný Vzostup ACTH po podaní CRH: nie Pokles kortizolu po vysokých dávkach dexametazónu: nie Odpoveď na Metopyron: žiadna Lokalizácia: kôra nadobličky: MR, ECHO, scintigrafia, angiografia CT obličky: nádor CT hypofýzy: negat. Ektopický (paraneoplastický ) Cushingov syndróm Cushingoidný vzhľad: zvyčajne nie Hyperpigmentácia: výrazná ACTH v plazme: vysoko zvýšený Vzostup ACTH po podaní CRH: nie Pokles kortizolu po vysokých dávkach dexametazónu: nie Odpoveď na Metopyron: žiadna Lokalizácia: nájsť nádor CT obličky: bilaterálna hyperplázia CT hypofýzy: negat.

DIFERENCIÁLNA DIAGNÓZA Cushingov syndróm treba odlíšiť od: - iatrogénneho Cushingovho syndrómu diabetickej obezity pavúčieho typu s hypertenziov a amenoreou (ostatné známky chýbajú) pseudo – Cushingov syndróm indukovaný alkoholom pseudo – Cushingov syndróm indukovaný depresívnymi stavmi zvýšený plazmatický kortizol pri mentálnej anorexii, renálnej insuficiencii, v gravidite , pri užívaní hormonálnych kontraceptív alebo antiepileptík

TERAPIA : Centrálny Cushingov syndróm = Cushingova choroba: metódou prvej volby je operačné transsfenoidálne odstránenie adenómu (pooperačná kontrola: normalizácia hladín ACTH ) ožarovanie hypofýzy pri odmietaní operácie alebo KI-účinok nastupuje za 6 mesiacov až 2 roky, Preto sa nadprodukcia kortizolu tlmí medikamentózne: blokátory nadobličkovej steroidogenézy –ketokonazol (Nizoral) - metyrapon (Metopirone) - aminoglutetimid - mitotan (Lysodren) - tlmí sekréciu kortizolu a deštruuje bunky nadobličiek (používa sa pri adrenokortikálnom karcinóme) - skôr sa tu často využívala bilaterálna adrenalektómia - v 20% prípadov, kedže nebola odstránená vlastná príčina, dochádzalo k rýchle a invazívne rastúcemu nádoru hypofýzy- Nelsonov syndróm (hnedá pigmentácia kože, vysoké hladiny ACTH, adenóm predného laloka hypofýzy) + náležitá hormonálna príprava + substitučná liečba + postoperačné ožiarenie oblasti hypofýzy (znižuje sa riziko Nelsonovho syndrómu)

PROGNÓZA Neliečená Cushingova choroba je veľmi závažné ochorenie, ktoré končí smrteľne. Urýchľujú sa pri nej aterosklerotické cievne zmeny umocňované diabetom, hyperlipoproteinémiou a tendenciou k trombotickým dejom. Pacienti zomierajú na prejavy ICHS alebo cievnej mozgovej príhody. Pokiaľ je liečená, Má väčšinou dobrú prognózu (dôležitá je dostatočná substitúcia).

Použitá literatúra: P. Klener – Vnitřní lékařství G. Herold – Vnútorné lekárstvo Hulín - Patofyziológia V. Kordáč - Vnitřní lékařství Spracovali: Lucia Žiaková, Martin Rehák, Jesseniova LF UK, Martin