Aterosklerózou podmienené kardiovaskulárne ochorenia sú hlavnou príčinou morbidity a mortality takmer vo všetkých priemyselne rozvinutých krajinách sveta. Štatistické analýzy svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) však ukazujú veľké rozdiely medzi jednotlivými krajinami, pričom Slovenská republika sa nachádza v tomto rebríčku na čelných miestach. Pokrok v poznaní patogenézy aterosklerózy a v prevencii jej následných stavov poskytujú možnosti znížiť chorobnosť aj úmrtnosť na kardiovaskulárne ochorenia. Primárne a sekundárne preventívne štúdie, ktoré boli publikované v deväťdesiatych rokoch 20. storočia jednoznačne dokázali, že liečba dyslipoproteinémií predstavuje jednu zo zásadných podmienok na dosiahnutie tohto cieľa. S diagnózou dyslipoproteinémie sa stretávajú lekári z rôznych medicínskych odborov nielen pri cielenom vyšetrení, ale tiež preto, že vyšetrenie hladiny cholesterolu predstavuje jedno zo základných laboratórnych vyšetrení pacienta. Preto existuje potreba vypracovať odborný dokument, ktorý by jasne, podľa možnosti v algoritmoch, ale vysoko odborne oslovoval všetkých lekárov, ktorí sa stretávajú s diagnózou dyslipoproteinémie. V roku 1998 boli v Slovenskej republike publikované národné „Smernice pre optimálnu diagnostiku a liečbu dyslipoproteinémií u dospelých“, ktoré boli odrazom aktuálnych vedeckých poznatkov v oblasti diagnostiky a liečby dyslipoproteinémií. Intenzívny výskum priniesol niektoré podstatné nové poznatky, ktoré je potrebné preniesť do klinickej praxe a jedným z krokov, ktoré to majú zabezpečiť, je aktualizácia „Cholesterolového – lipidového konsenzu“. Definícia Dyslipoproteinémia je porucha látkovej premeny plazmatických lipoproteínov. Manifestuje sa zvýšením alebo znížením hladiny niektorej zložky lipoproteínového spektra a je spôsobená zvýšenou syntézou alebo zníženým odbúravaním lipoproteínov. Termín hyperlipoproteinémia sa nahrádza termínom dyslipoproteinémia predovšetkým preto, že vysoká hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) spôsobuje zvýšenie hladiny celkového cholesterolu (hypercholesterolémiu), ktorá v tomto prípade predstavuje protektívny kardiovaskulárny faktor. Diagnostika Plazmatické lipoproteíny sú tukové častice, ktoré predstavujú dynamický systém tvorený lipidovým jadrom a bielkovinami, ktoré sa nazývajú apolipoproteíny a nachádzajú sa na povrchu partikuly. Apolipoproteíny zabezpečujú rozpustnosť lipidov vo vodnom prostredí plazmy a ich štruktúra je geneticky determinovaná. Apolipoproteíny spolu s lipidmi charakterizujú štyri základné lipoproteínové triedy, ktorých kvantitatívne a kvalitatívne zloženie odráža vzájomné vzťahy medzi genetickou predispozíciou, diétou (predovšetkým množstvom a zložením tukov) a inými faktormi, ktoré regulujú metabolizmus plazmatických lipoproteínov. Na základe ultracentrifugačného delenia rozlišujeme štyri základné lipoproteínové triedy: I. chylomikróny II. very low density lipoproteins (VLDL – lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického delenia sú pre-beta lipoproteíny) III. low density lipoproteins (LDL – lipoproteíny s nízkou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického delenia sú beta lipoproteíny) IV. high density lipoproteins (HDL – lipoproteíny s vysokou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického delenia sú alfa lipoproteíny. V metabolizme plazmatických lipoproteínov hrajú významnú úlohu enzýmy a proteíny (lipoproteínová lipáza - hepatálna a periférna, lecitín-cholesterol-acyltransferáza - LCAT, cholesterol ester transfer protein – CETP, 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl koenzým A reduktáza – HMG ). Laboratórna diagnostika Odber krvi sa musí robiť za štandardných podmienok nalačno (nutnosť hladovania 12-14 hodín pred odberom) v polohe v sede. Užitie vody alebo bezkalorických tekutín je dovolené. U pacientov s akútnym infarktom myokardu dochádza prechodne v dôsledku stresu k poklesu hladiny cholesterolu a triacylglycerolov, a preto diagnóza dyslipoproteinémie a jej klasifikácia sa dá stanoviť buď počas prvých 24 hodín od začiatku stenokardií alebo najskôr dva mesiace po prekonanej akútnej príhode! Pri inom závažnom interkurentnom ochorení platí rovnaký postup. Tehotenstvo je spojené s fyziologickou dyslipoproteinémiou. Vzhľadom na biologickú variabilitu hladín lipidov, ale aj možnosť laboratórnej chyby, je nutné pre stanovenie diagnózy a následný liečebný postup aspoň na začiatku urobiť diagnózu dyslipoproteinémie na základe výsledku dvoch odberov, ktoré sa uskutočnia v rozmedzí 1-8 týždňov. V rutinných laboratóriách sa hladina celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu a triacylglycerolov stanovujú priamo laboratórnymi enzymatickými testmi, zatiaľ čo koncentrácia LDL-cholesterolu sa v bežnej rutinnej praxi vypočítava z predchádzajúcich troch parametrov podľa Friedewaldovej rovnice: LDL-cholesterol (mmol/l) = celkový cholesterol - HDL-cholesterol – (triacylglyceroly : 2,2). Tento výpočet je validný, pokiaľ hladina triacylglycerolov nepresahuje hodnotu 4,6 mmol/l. Pri vyšších koncentráciách triacylglycerolov sa musí robiť stanovenie LDL cholesterolu priamou metódou. V praxi, kde zväčša nie je možné vyšetrovať LDL-cholesterol priamo, je veľmi výhodné vypočítať hodnotu non-HDL-cholesterolu (celkový cholesterol – HDL-cholesterol) a/alebo rizikový index ako pomer celkového cholesterolu : HDL-cholesterolu. Z hľadiska posúdenia klinickej závažnosti dyslipoproteinémie sa tiež vypočítava rizikový index ako pomer LDL-cholesterolu : HDL-cholesterolu Zhodnotenie rizika aterosklerózy Triacylyceroly Cholesterol HDL-cholesterol LDL-cholesterol Pomer Cholesterolu/HDL · Zistilo sa, že vo vekovej skupine 30-50 rokov koreluje celkový cholesterol s celkovou i kardiovaskulárnou úmrtnosťou. · Každé zvýšenie celkového cholesterolu o 10 mg/dl nad základnú hodnotu 180 mg/dl zvyšuje kardiovaskulárnu úmrtnosť o 9 %. · Približne 80 % všetkých dospelých mužov v populácii má hodnoty vyššie, než je táto bazálna, takže použitie 95 % mediánu z populácie k určeniu normálneho rozmedzia (ako sa všeobecne tradične v laboratórnej medicíne používa) nemá pre toto vyšetrenie žiadny zmysel. · Je známe, že u vekovej skupiny osôb starších ako 50 rokov nekoreluje zvýšená úmrtnosť s hodnotami cholesterolu, pravdepodobne kvôli tomu, že mnohé chronické ochorenia, ku ktorým sú starší jedinci náchylní, vedú k zníženiu hladín cholesterolu. · HDL-cholesterol je ""dobrým"" cholesterolom, so zvýšením HDL- cholesterolu sa riziko kardiovaskulárneho ochorenia znižuje. o Hodnota HDL-cholesterolu < 35 mg/dl je považovaná pri ochorení koronárnych artérií za rizikový faktor, nezávisle na celkovej hodnote cholesterolu. o Jednou z možností, ako zhodnotiť stupeň rizika, je použitie pomeru celkového cholesterolu/HDL cholesterolu, čím je tento pomer nižší, tým na nižšie riziko ukazuje. · Samostatným rizikovým faktorom, nezávislým na hodnotách cholesterolu, je hodnota triglyceridov. · Ako rizikové faktory sú triacylglyceroly významné, len pokiaľ nie sú súčasťou frakcie chylomikrónov. o K rozlíšeniu toho u pacienta s hypertriglyceridémiou je nevyhnutné, buď vyšetriť lipoproteínovú elektroforézu alebo si prezrieť sérovú vzorku, ktorá bola cez noc v chladničke, či neobsahuje chylomikrónovú vrstvu. o Rutinné použitie lipoproteínovej elektroforézy na zhodnotenie rizika aterosklerózy nie je pravdepodobne možné, predovšetkým z dôvodov neúmerných nákladov pre pacienta. o Pokiaľ sa zistí významne zvýšená triacylglycerolémia (> 500 mg/dl), tak to obyčajne ukazuje na to, že pacient nebol vyšetrený nalačno (to znamená, že v priebehu 12 až 14 hodín pred odberom niečo jedol). o Pokiaľ je pacient skutočne nalačno, tak pozorujeme hypertriacylglycerolémiu u hyperlipoproteinémie typu I, IIb, III, IV a V. · LDL-cholesterol (časť cholesterolu viazaná na lipoproteín s nízkou denzitou alebo betalipoproteín) sa samostatne nevyšetruje, ale je dopočítaná z vyššie uvedených parametrov. o LDL-cholesterol je niekedy primárnym vyšetrovaným parametrom pri monitorovaní úspešnosti niektorých rizikových redukčných programov. o ""požadovaná"" hodnota LDL-cholesterolu je menšia než 100 mg/dl. - mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. Terapia hyperlipoproteinémií Mechanizmus účinku statínov Znižujú intracelulárnu syntézu cholesterolu inhibíciou kľúčového enzýmu 3-hydroxy-3metyl glutaryl CoA reduktázy. Keďže bunka potrebuje pre svoju činnosť cholesterol, následne zvýši syntézu a aktivitu LDL-receptorov, ktoré zvyšujú katabolizmus cholesterolu a znižujú koncentráciu LDL-cholesterolu v plazme. − znižujú vysoko efektívne vo všetkých prípadoch hladinu LDL-cholesterolu − významne znižujú hladinu celkového cholesterolu − mierne alebo stredne znižujú hladinu triacylglycerolov − mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. Mechanizmus účinku sekvestrantov žlčových kyselín (rezíny, iónomeniče) Sekvestranty žlčových kyselín sú aniónové iónomeniče, ktoré viažu žlčové kyseliny v tenkom čreve, a tým znižujú ich reabsorpciu a prerušia enterohepatálny obeh. Žlčové kyseliny sa vylučujú stolicou. Znížením prísunu cholesterolu do pečene, sa spätnou väzbou zvýši syntéza LDL-receptorov, a tým sa zvýši katabolizmus LDL z plazmy a zníži jeho koncentrácia. − znižujú hladinu LDL-cholesterolu − mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu − môžu zvyšovať hladinu triacylglycerolov. Mechanizmus účinku fibrátov Fibráty ovplyvňujú expresiu (exprimujú alebo reprimujú) mnohých génov, ktoré sa zúčastňujú v metabolizme lipoproteínov. Takýmto mechanizmom zvyšujú aktivitu lipoproteínovej lipázy a podporujú tým lipolýzu VLDL a chylomikrónov. Lipolyzované LDL sú lepšie rozoznávané LDL-receptorom a tým dochádza k ich zvýšenému katabolizmu. Majú vplyv na reverzný transport cholesterolu: − významne znižujú hladinu triacylglycerolov − stredne znižujú celkový a LDL-cholesterol − zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. Mechanizmus účinku derivátov kyseliny nikotínovej Deriváty kyseliny nikotínovej znižujú syntézu VLDL v pečeni a tým aj jeho sekréciu, čo má tiež za následok sekundárne zníženú produkciu LDL. Deriváty kyseliny nikotínovej sa výhodne využívajú v kombinovanej terapii. − znižujú celkový a LDL-cholesterol, − znižujú triacylglyceroly − zvyšujú HDL-cholesterol. V tabuľke sú uvedené hypolipemiká podľa účinnej látky, s názvami lieku a dávkovaním. Tabuľka - Hypolipemiká a ich dávkovanie Účinná látka Denná dávka Statíny Atorvastatin 10-80 mg Fluvastatin 20-80 mg Lovastatin 20-80 mg Pravastatin 10-40 mg Simvastatin 10-80 mg Sekvestranty žlčových kyselín Colestipol 10-15 g Cholestyramin 4-16 g Fibráty Bezafibrát 400-600 mg Ciprofibrát 100 mg Fenofibrát štandardný 300 mg Fenofibrát mikronizovaný 200 mg Gemfibrozil 1200 mg Deriváty kyseliny nikotínovej Acipimox 500-750 mg Kyselina nikotínová 1000-1200 mg Tabuľka - Rozdelenie hypolipemík podľa pôsobenia na lipidy 1. Lieky pôsobiace predovšetkým na cholesterol Statíny (inhibítory 3-hydroxy-3metyl glutaryl CoA reduktázy) Sekvestranty žlčových kyselín (iónomeniče, živice, rezíny) 2. Lieky pôsobiace na cholesterol aj triacylglyceroly Fibráty Deriváty kyseliny nikotínovej − znižujú triacylglyceroly − zvyšujú HDL-cholesterol. Literatúra: Vademecum medici, Osveta 1995 Farghali, Lincová: Základní a aplikovaná farmakologie Spracoval: Michal Augustín, JLF UK Martin